NMN

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Zell- und Tierstudien deuten darauf hin, dass die Erhöhung des Nicotinamid-Mononukleotid (NMN)-Spiegels altersbedingte Erkrankungen lindern oder sogar umkehren kann, indem der NAD+-Metabolismus stimuliert wird, aber werden sich diese Effekte auf den Menschen übertragen?

Da die Lebenserwartung der Menschen weltweit weiter zunimmt, steigt auch die Zahl der Menschen, die nach Lösungen für altersbedingte Erkrankungen suchen. Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) ist einer der Hauptvorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) – ein essentielles Enzym für verschiedene kritische Zellfunktionen, einschließlich Stoffwechsel, DNA-Reparatur, Zellwachstum und Überleben. Beeindruckende Ergebnisse in Zell- und Tierstudien sowie in klinischen Studien befeuern einen Multimillionen-Dollar-Markt für NMN-Ergänzungen.


„Bei Nagetieren lindert NMN die schädlichen Wirkungen von NAD+ mit zunehmendem Alter ab und verbessert mehrere Stoffwechselfunktionen erheblich“, sagt Samuel Klein, Arzt und Ernährungsspezialist an der Washington University School of Medicine in St. Louis, USA. „Dies hat dazu geführt, dass NMN weltweit als Nahrungsergänzungsmittel verkauft wird, mit sehr wenigen Daten, die belegen, dass es positive Auswirkungen auf Menschen hat.“


NMN-haltige Gesundheitsprodukte und Kosmetika werden in Nordamerika, Europa und China immer beliebter. Der globale NMN-Markt wurde 2020 auf 253 Millionen US-Dollar geschätzt und soll bis Ende 2027 voraussichtlich 386 Millionen US-Dollar erreichen1. Aber welche Beweise gibt es dafür, dass NMN beim Menschen eine Anti-Aging-Wirkung hat? Dieser Artikel befasst sich mit einigen seit 2015 veröffentlichten Studien, die die Auswirkungen von NMN auf den menschlichen Stoffwechsel und die Hautalterung untersucht haben.

Warum ist NAD+ wichtig?

SIE+ kommt in Hülle und Fülle in Mitochondrien, dem Zellzytoplasma und Zellkern vor. Es wird für die Zugabe von Poly-ADP-Ribose zu Proteinen und die deacetylierende Aktivität von Sirtuin-Enzymen benötigt, die für die Regulierung des Zellwachstums, des Energiestoffwechsels, der Stressresistenz, Entzündung, des zirkadianen Rhythmus und der neuronalen Funktion entscheidend sind2.

SIE+ wird aus Quellen synthetisiert, zu denen NMN, Tryptophan, Nicotinsäure, Nicotinamid-Ribosid und Nicotinamid gehören. NAD+ Vorstufen kommen in geringen Mengen in natürlichen Lebensmitteln wie Kuhmilch, Gemüse und Fleisch vor. Diese Vorstufen gelangen auf unterschiedlichen Wegen in die Zellen: NMN wird wahrscheinlich durch den Slc12a8-Transporter durch Zellmembranen transportiert3, gelangt Nicotinamid-Ribosid über Nicotinamid-Ribosid-Transporter in die Zellen4, und Nicotinamid diffundiert aufgrund seiner geringen Größe in die Zellen.

Die Aufnahme von NAD+ Vorläufer variieren zwischen den Geweben, aber ein Rückgang von NAD+ mit zunehmendem Alter wird über mehrere Gewebe hinweg beobachtet (siehe Bild). Die durchschnittliche NAD+ Die Konzentration in menschlichen Proben ist bei Erwachsenen um ein Vielfaches niedriger als bei Neugeborenen5. Dieser Herbst in NAD+ -Spiegel wurde einer verringerten Synthese und einem erhöhten Verbrauch zugeschrieben, wobei letzterer den Abbau durch NADase CD38 (Ref. 6) und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) einschließt.

Reduzierte NAD+ Ebenen werden mit einer Vielzahl von Merkmalen des Alterns in Verbindung gebracht, von Falten über Stoffwechselstörungen bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen. Darüber hinaus wirken verschiedene lebensdauerverlängernde Stoffwechselmanipulationen bei Mäusen, wie z. B. Bewegung, Kalorienrestriktion und regelmäßige Schlafmuster, teilweise durch die Erhöhung von NAD+ Ebenen, was die Idee weiter unterstützt, dass NAD stimuliert wird+ Der Stoffwechsel könnte dazu beitragen, die Gesundheit und möglicherweise die Lebensdauer des Menschen zu verlängern7.

Forscher und Arzneimittelentwickler untersuchen drei Hauptansätze zur Steigerung von NAD+ Ebenen: Supplementierung mit NAD+ Vorläufer (hauptsächlich NMN und Nicotinamid-Ribosid); Aktivierung von NAD-Biosyntheseenzymen; und Hemmung von NAD+ Degradierung. Während alle drei Strategien in Mausmodellen menschlicher Krankheiten gesundheitliche Vorteile gezeigt haben, wurde nur eine Supplementierung mit NAD durchgeführt+ Vorläufer wird derzeit am Menschen erforscht.


NMN

Ein Vorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), hat als potenzieller Weg, den altersbedingten Rückgang von NAD+ im Körper umzukehren, Interesse geweckt. Das Interesse an der Verbindung wächst schnell, wie die jährlichen Suchergebnisse für „Nicotinamid-Mononukleotid“ zeigen"auf Google Scholar.


Vorteile des Boostens von NAD+ Stoffwechsel in Tiermodellen

Anregendes NAD+ Stoffwechsel mit NMN oder Nicotinamid-Ribosid verlängert die Gesundheitsspanne und mildert vorzeitige Alterungskrankheiten bei Mäusen. Die langfristige (12 Monate) orale Verabreichung von NMN unterdrückt die altersbedingte Gewichtszunahme, verbessert den Energiestoffwechsel, verbessert die Insulinsensitivität und verhindert altersbedingte Veränderungen der Genexpression8. Nach der Behandlung ähneln der Stoffwechsel und das Energieniveau älterer Mäuse denen jüngerer Mäuse.

Evandro Fei Fang, ein molekularer Gerontologe, der ein Anti-Aging-Labor an der Universität Oslo, Norwegen, leitet, hat die Auswirkungen von Behandlungen untersucht, die das intrazelluläre NAD erhöhen+ an Tiermodellen beschleunigter Alterungskrankheiten wie Ataxie-Teleangiektasie und Werner-Syndrom sowie neurodegenerativen Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit. „NAD+ ist an einer Vielzahl von zellulären Signalwegen beteiligt, die mit dem Überleben und der Funktion von Neuronen verbunden sind“, sagt Fang. Mit Vilhelm Bohr am National Institute on Ageing, Baltimore, USA, hat Fangs Team gezeigt, dass NMN durch Stimulierung der neuronalen DNA-Reparatur und selektiven Abbau beschädigter Mitochondrien über Mitophagie Neuronen vor pathologischen aggregierten Proteinen wie p-Tau schützen und verbessern kann Gedächtnis in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit sowie Verbesserung der Gesundheit und Lebensdauer von Tiermodellen, die Krankheiten mit beschleunigter Alterung zeigen9. Diese Ergebnisse könnten auf die Bedeutung der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Qualität für ein gesundes Altern und NMN als Strategie zur Verhinderung einer mitochondrialen Dysfunktion hinweisen.

Wie Fang feststellt, sind die Wirkungen von NMN in Neuronen jedoch nicht einfach. „Es ist möglicherweise nicht ratsam, den zellulären Eintritt von NMN zu erhöhen, da es zu einem erhöhten intrazellulären NMN/NAD kommt+ Verhältnis aktiviert SARM1, einen Vollstrecker der Axon-Degeneration.“ Weitere Forschungen zu den „guten“ und „schlechten“ Wirkungen von NMN in Neuronen sind erforderlich, um mögliche klinische Vorteile herauszuarbeiten.


Anit-aging

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+)-Spiegel nehmen mit zunehmendem Alter tendenziell ab, und es gibt Hinweise darauf, dass diese Verringerung zu altersbedingten Störungen führt. © 2021 Springer Natur


Von der präklinischen bis zur klinischen Erprobung von NMN

Erst in den letzten Jahren haben Forscher begonnen, die Wirkung von NMN in kontrollierten, randomisierten Studien zu untersuchen, um zu sehen, ob die in Zellen und Tiermodellen beobachteten Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind. Im Jahr 2016 initiierten Forscher der Keio University School of Medicine die weltweit erste klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit von NMN beim Menschen (UMIN000021309). Sie fanden heraus, dass bei zehn gesunden japanischen Männern eine einzelne orale Verabreichung von NMN (zwischen 100 und 500 mg) sicher war und effektiv verstoffwechselt wurde, ohne dass es zu signifikanten Nebenwirkungen kam10. Die Teilnehmer fasteten über Nacht, bevor sie die NMN-Kapseln einnahmen, und nahmen dann für die folgenden fünf Stunden nur Wasser zu sich, bis sie sich physiologischen Untersuchungen unterzogen.

Alle Dosen wurden gut vertragen; Die Forscher fanden keine Magen-Darm-Probleme oder Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks, der Sauerstoffsättigung, der Körpertemperatur, der Augenparameter oder der Schlafqualität. Darüber hinaus zeigte die Analyse von Blut- und Urinproben keine Veränderungen nach dem Verzehr von NMN, mit Ausnahme von Anstiegen der Bilirubinspiegel im Serum und Verringerungen der Kreatinin-, Chlorid- und Blutzuckerspiegel im Serum. Diese Veränderungen lagen alle im normalen Bereich, was die Forscher zu dem Schluss veranlasste, dass die Verabreichung von bis zu 500 mg NMN sicher und eine praktikable Strategie zur Linderung altersbedingter Erkrankungen beim Menschen ist.

Ermutigt durch diese Ergebnisse untersuchten Klein und Kollegen die metabolischen Wirkungen von NMN bei Frauen über 55 Jahren11. „Wir haben uns für postmenopausale Frauen entschieden, weil Studien an Nagetieren gezeigt haben, dass Weibchen reaktionsfähiger sind als Männchen und dass ältere Tiere reaktionsfähiger sind als junge“, erklärt er.

In dieser kleinen klinischen Studie nahmen 13 postmenopausale Frauen mit Prädiabetes, die übergewichtig oder fettleibig waren, 10 Wochen lang täglich 250 mg NMN oral ein, während weitere 12 im gleichen Zeitraum täglich ein Placebo erhielten. „Außer einer Verbesserung der Insulin-Muskelsensitivität wurde keiner der metabolischen Vorteile, die in den Nagetiermodellen beobachtet wurden, auf den Menschen übertragen“, sagt Klein.

Obwohl NMN die Glukoseaufnahme durch die Muskeln als Reaktion auf Insulin verbesserte, wurden andere Wirkungen, die von einer erhöhten Insulinsensitivität zu erwarten wären, wie niedrigerer Blutzucker oder Blutdruck, eine Abnahme des Leberfetts und Ermüdung der Skelettmuskulatur, nicht beobachtet. Dafür gibt es mehrere mögliche Gründe. Abgesehen von intrinsischen Unterschieden zwischen Nagetieren und Menschen war die Dosis oder Behandlungsdauer möglicherweise nicht angemessen, erklärt Klein.

„Einen Effekt im Muskelgewebe zu finden, ist sehr interessant und zeigt, dass NMN nicht inert ist“, sagt Klein. „Aber es ist verfrüht, klinische Empfehlungen basierend auf den Ergebnissen unserer Studie zu geben. NMN muss an mehr Menschen und über längere Zeiträume getestet werden, um festzustellen, ob es beim Menschen eine Anti-Aging-Wirkung hat“, warnt er.

Interessanterweise fand keine klinische Studie Hinweise auf erhöhtes NAD+ Konzentration nach NMN-Therapie. Sie fanden jedoch einen Anstieg der NAD-Stoffwechselprodukte, was auf einen schnelleren Umsatz hinweist.

Diese Studien berichteten über keine Nebenwirkungen, aber die bei Menschen getesteten Dosen von NMN (bis zu 500 mg) waren viel geringer als die bei Mäusen verwendeten (typischerweise etwa 300 mg pro Kilogramm; für eine Person mit einem Gewicht von 75 kg würde dies entsprechen bis 22,5 g). „Weder eine Einzeldosis noch eine Tagesdosis über zehn Wochen hatten Nebenwirkungen“, sagt Klein und weist darauf hin, dass diese Studien an einer kleinen Zahl von Menschen durchgeführt wurden. „Wenn eine Nebenwirkung bei 1 von 1.000 Menschen auftritt, wir aber nur 25 untersuchen, ist es möglich, sie zu übersehen“, warnt er. „Dennoch sind mir keine Berichte über Nebenwirkungen von NMN bei Menschen bekannt, obwohl es weltweit verwendet wird.“

NMN und Hautbehandlungen

NMN hat sich auch als potenzielle Lösung für die Hautalterung herausgestellt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass NMN mit Darmbakterien kombiniert wird Lactobacillus-Hefe TKSN041 schützte die Maushaut vor Schäden durch ultraviolette B-Strahlung12, die Hauptursache vorzeitiger Hautalterung. Die Wirkung wurde beobachtet, obwohl NMN intragastrisch verabreicht wurde, da es aufgrund seiner hohen Wasserlöslichkeit die Hautbarriere nicht passieren kann.

Yoshihiro Uto von der Universität Tokushima in Japan hat an einer Hautpenetrationstechnologie (einem Nanopartikel-Medikamentenabgabesystem) gearbeitet, die es NMN ermöglicht, in menschliche Hautzellen einzudringen, und die Wirkung von NMN auf Fibroblasten und Keratinozyten beobachtet. „Wir untersuchen, ob die Verwendung unseres Partikelabgabesystems zur Verabreichung von NMN an Hautzellen die Zellalterung unterdrücken und die Zellteilung, die mitochondriale Aktivität und die Hyaluronsäureproduktion aktivieren kann“, sagt er.

Hyaluronsäure ist ein natürlich vorkommendes Zuckermolekül, das in Haut, Augen und Synovialflüssigkeit der Gelenke vorkommt. Es bindet Wasser, hilft Feuchtigkeit zu speichern und verbessert die Elastizität und Festigkeit der Haut. Uto und Kollegen haben eine Creme entwickelt, die NMN und ein proprietäres System enthält, das die Autophagie stimulieren soll, wodurch beschädigte oder unnötige Zellbestandteile beseitigt werden. Sie testen seine Wirksamkeit an Menschen mittleren Alters.

Die Straße entlang

Bei der Entwicklung und Bereitstellung von NMN-haltigen Produkten stehen verschiedene Herausforderungen bevor. NMN ist bei Raumtemperatur in Wasser stabil und wird schnell resorbiert, wenn es Mäusen per Schlundsonde verabreicht wird, was zu einem raschen Anstieg des Plasma-NMN führt13. Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den Geweben14, und es gibt Hinweise darauf, dass das Darmmikrobiom den NMN-Stoffwechsel stören und die gastrointestinale Aufnahme verhindern könnte, wenn es oral verabreicht wird15.

Experten stimmen darin überein, dass weitere Studien zur Regulierung von NAD durchgeführt werden+ Homöostase und die Wirkung von NAD+ und dessen Vorstufen auf Epigenom, Transkriptom, Proteom und Metabolom mittels Hochdurchsatzverfahren sind unverzichtbar. Darüber hinaus sind weitere klinische Studien erforderlich, um therapeutische und toxische Dosisbereiche von NMN rigoros festzulegen. Solche Studien sollten sowohl Männer als auch Frauen umfassen und in gesunden und kranken Zuständen durchgeführt werden.

Da NMN leider bereits als Lebensmittel und nicht als stark reguliertes therapeutisches Medikament verkauft wird, gibt es oft wenig Anreiz, diese Studien durchzuführen. „Diese Studien sind nicht billig“, sagt Klein. „Für die Durchführung zusätzlicher Studien an Menschen zur weiteren Bewertung der potenziellen therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit von NMN-haltigen Produkten, die als Produkte mit Anti-Aging-Wirkung vermarktet werden, ist eine Finanzierung durch staatliche Zuschüsse, Stiftungen oder die Industrie erforderlich.“

Klein, Fang und andere arbeiten weiterhin an klinischen Studien zur Sicherheit der Langzeitverabreichung von NMN oder Nicotinamid-Ribosid und seiner Wirkung auf gesunde Personen. Zu den NMN-Studien, die noch laufen oder noch Ergebnisse veröffentlichen müssen, gehört eine Phase-II-Studie (UMIN000030609) unter der Leitung der Keio University School of Medicine in Japan, die sich mit der Pharmakokinetik und den Metaboliten von NMN und seinen langfristigen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel befasst bei gesunden Erwachsenen. Ein weiteres, an der Universität Hiroshima durchgeführtes, untersucht die Wirkung einer langfristigen Einnahme von NMN auf den Hormonspiegel bei gesunden Personen (UMIN000025739). Die Ergebnisse dieser Studien werden unser Verständnis des Potenzials von NAD vertiefen+-Boosting-Therapien zur Verlängerung der gesunden Langlebigkeit.

„Durch den Nachweis der Wirkung von NMN beim Menschen wird sichergestellt, dass NMN-haltige Produkte angemessen reguliert und gekennzeichnet werden, damit ihr potenzieller Nutzen bei mehr Menschen zum Tragen kommt“, schließt Uto.


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